ABSTRACT
RESUMEN La vitamina D (VD), un esteroide pleiotrópico, ha sido relacionada con la función reproductiva masculina, pero aún no se ha estudiado la expresión de su receptor (RVD) en el desarrollo testicular. RVD regula la expresión de componentes del sistema histaminérgico, y la histamina (HA) modula la esteroidogénesis en células de Leydig (CL). Se ha relacionado a la deficiencia de VD con múltiples patologías, entre ellas cáncer. Los tumores de células de Leydig (TCL) son los más frecuentes del intersticio testicular, y al malignizar no responden a radio/quimioterapia. VD fue descripta como tratamiento para varios tumores, pero se desconoce su aplicación en TCL. Por lo expuesto, hemos estudiado la expresión de RVD en la ontogenia de testículo de rata, evaluando su correlación con los niveles de testosterona séricos (T) y el contenido de HA; y además evaluamos la expresión de RVD en testículo humano fetal, neonatal, prepuberal, TCL e hiperplasia de CL. En testículo de rata, se observó un aumento en la expresión de RVD en CL con la edad, en línea con el incremento de T, y en contraposición con la disminución del contenido de HA, lo cual fue consistente con la reducción en los niveles de la enzima que cataliza su síntesis, HDC. Esto sugiere que la VD podría ejercer una función en el desarrollo testicular normal, ya sea en forma directa sobre las CL o mediante la regulación de la expresión de componentes del sistema histaminérgico (HDC y/o receptores de HA). Por su parte, el TCL humano presentó sobreexpresión de RVD y HDC. Considerando que las hormonas esteroideas se encuentran aumentadas en esta patología y funcionan como factores de crecimiento, si el calcitriol pudiera modular la esteroidogénesis podría tener una aplicación terapéutica.
ABSTRACT Vitamin D (VD) is a steroid hormone traditionally related to bone health. However, several authors have associated VD with reproduction and steroidogenesis in males. The presence ofVD receptor (VDR) and the enzymes involved in its activation had been reported in several cell types of the testes. Until now, nobody has studied RVD expression during testicular development. In addition, VDR in association with its co-activators or co-repressors, regulates the expression of several genes, including those related to the histaminergic system. Previously, we demonstrated that histamine (HA) can modulate steroidogenesis in Leydig cells (LC) in a concentration-dependent manner. Also, we observed a decrease in the endogenous HA content, consistent with the previously described decrease of HDC (histidine decarboxylase, the enzyme responsible of HA synthesis) levels, during LC ontogeny. Epidemiologic studies strongly suggest that a relationship exists between VD deficiency and multiple pathologies, particularly cancer. Leydig cell tumors (LCT) are rare endocrine tumors ofunknown etiology, which originate in the testicular interstitium. The incidence worldwide is 1-3% in adults and 4% in prepubertal boys, but recent publications indicate that these figures have been increasing. While usually benign, approximately 10% of LCT in adults become malignant and do not respond to chemo or radiotherapy. It is imperative to deeply investigate the biology of LCT, to identify new therapeutic targets. The potential role of calcitriol (1a,25(OH)2-vitamin-D3) in cancer treatment has been described for several types of tumors, but it remains unexplored in LCT. Thus, as a first step, it is worth evaluating VDR expression in LCT.In view of the aforecited evidence, herein we studied VDR expression during the rat testicular ontogeny, evaluating a possible correlation withserum testosterone (T) levels in blood, endogenous levels of HA and the previously described HDC expression levels. We also analized VDR expression in human testes corresponding to three different stages of development (fetal, neonatal andjuvenile), in LCT and in LC hyperplasia. Methods: Rat testes of different ages (7, 21, 35, 90 y 240 days), human fetal, neonatal and pre pubertal testes, a human LCT and a human LC hyperplasia; were used for detection of VDR by immunohistochemistry. Results: In the rat testes, VDR expression increased with age in LC, in line with the increase in serum testosterone; and in contrast with the decrease in the endogenous content of HA and HDC levels. Likewise, we detected an increase in VDR expression with age in the human testes samples. LCT presentedVDR and HDC overexpression. We also detected VDR in LC hyperplasia. Conclusions: Given that VDR testicular expression increases with age in LC, as well as testosterone serum levels, it is reasonable to speculate thatVD may play a role in normal testicular development, either acting directly on LC or by regulating one of more components of the histaminergic system (HDC or HA receptors). Considering that VDR is overexpressed in LCT, and that steroids are increased in this pathology (and act like growth factors); if calcitriol could modulate steroidogenesis, it could have a therapeutic role.
ABSTRACT
La osteoporosis (OP) es una enfermedad subdiagnosticada y subtratada en la mayoría de los hombres. Un tercio de las fracturas de cadera ocurren en la población masculina, con más complicaciones secundarias que en la población femenina y una tasa de mortalidad de 37,5 % dentro del año posterior a la fractura. Un gran número de fracturas ocurren en hombres cuya densidad mineral ósea (DMO) no está en rango osteoporótico, esto resalta la importancia de evaluar factores distintos a la DMO en la determinación del riesgo de fractura. Objetivos: establecer la prevalencia de causas secundarias de OP en hombres mayores de 50 años y analizar las posibles asociaciones entre los valores de DMO y distintos parámetros bioquímicos. Se evaluaron retrospectivamente 918 historias clínicas de varones mayores de 50 años, cuyo motivo de admisión fuese OP, osteopenia o fracturas óseas en cualquier localización. Criterios de inclusión: medición de parámetros plasmáticos y urinarios de metabolismo fosfocálcico, testosterona total y DMO de raquis lumbar, cuello femoral y trocánter. Resultados: 113 pacientes, de 70,6 ± 9,8 años, cumplieron los criterios de inclusión, el 75,2 % tenían diagnóstico de OP en al menos una localización y el 24,8 % osteopenia. En el 85,8 % de los pacientes se encontraron causas secundarias de OP, siendo las más frecuentes: hipovitaminosis D, hipogonadismo, corticoterapia crónica e hipercalciuria. El 22 % de los pacientes padeció alguna fractura sin sospecha previa de baja masa ósea. Conclusiones: en un alto porcentaje de hombres con OP se observaron causas secundarias. El diagnóstico de OP en el varón es tardío ya que el 22 % había padecido alguna fractura sin sospecha previa de baja masa ósea. Esto resalta la importancia de este problema y la necesidad de realizar un diagnóstico y tratamiento temprano en la población masculina.
Male osteoporosis (OP) is an underdiagnosed and undertreated disease in the majority of men. One third of hip fractures occur in men, who present more secondary complications than women, with a mortality rate of 37.5 % within one year of facture. The observation that most fractures occur in men, whose bone mineral density is not in the osteoporotic range, highlights the importance of different factors others than bone densitometry to evaluate the risk of fracture. Aims: to establish the prevalence of secondary factors OP in men older than 50 years and to analyze the possible associations between bone mineral density and biochemical parameters. Retrospective analysis of 918 medical records of men over 50 years old, admitted because of OP, osteopenia or bone fractures in any location. Inclusion criteria: measurements of plasma and urinary bone metabolism parameters, total testosterone, lumbar spine, femoral neck and trochanter bone mineral density. Results: 113 patients met the inclusion criteria, the mean age was 70.6 ± 9.8 years, of which 85 (75.2 %) had OP diagnosis in one location and 28 (24.8 %) osteopenia. Of 113 patients assessed, 97 (85.8 %) had secondary OP causes, such as hypovitaminosis D, hypogonadism, chronic corticotherapy and hypercalciuria. Twenty two per cent of the patients had suffered a fracture without previous suspicion of low bone mass. Conclusions: A high proportion of men with OP present secondary factors. Most of these factors are diagnosed by history taking and biochemical study. The diagnosis of male OP is delayed as 22 % had suffered a fracture without previous suspicion of low bone mass. This indicates the importance of this issue and its early diagnosis and treatment in the male population.
ABSTRACT
La erección depende de la liberación de óxido nítrico (ON) endotelial. La insulinorresistencia (IR) produce disfunción endotelial por menor síntesis y liberación de ON. El tratamiento con metformina mejora la función eréctil en ratones con IR y disfunción eréctil (DE). Objetivos: Evaluar en pacientes con DE: 1) la presencia de IR; 2) el grado de severidad de la DE según la presencia de IR y 3) el efecto del tratamiento con metformina sobre la función eréctil en pacientes con DE e IR. Material y métodos: Estudio prospectivo, randomizado, doble ciego con placebo. Se incluyeron 81 pacientes con DE y 20 hombres sin DE (grupo control). Se evaluó función eréctil con el cuestionario IIEF-5. Se evaluó IR con el índice HOMA. Se consideró IR si HOMA ≥3. Treinta pacientes con DE, IR y pobre respuesta al sildenafil fueron randomizados para recibir tratamiento con metformina o placebo. Resultados: Se encontró una diferencia significativa entre pacientes con DE y el grupo control en HOMA: 4.9±2.8 versus 3.6±2.6 (p=0.03). La prevalencia de IR fue mayor en los pacientes con DE que en el grupo control: 77.7% versus 45.0% (p=0.008). Se halló una correlación negativa entre HOMA e IIEF-5: r:-0.21 (p=0.04). Los pacientes con DE e IR tuvieron menor score IIEF-5 que los pacientes con DE sin IR. Luego del tratamiento con metformina, los pacientes con DE tuvieron un incremento significativo en el score IIEF-5 y una disminución significativa del HOMA a los 2 y 4 meses de tratamiento, no se observaron cambios en IIEF-5 ni HOMA en los pacientes que recibieron placebo. Conclusión: nuestros hallazgos hacen suponer que la disfunción endotelial causada por IR podría ser uno de los mecanismos fisiopatológicos de la DE. El tratamiento con metformina en pacientes con DE reduce la IR y podría mejorar la respuesta al tratamiento con sildenafil. Rev Argent Endocrinol Metab 47: 13-20, 2010. Los autores declaran no tener conflictos de interés.
Erection depends largely on the release of nitric oxide (NO) by vascular endothelium. Insulin resistance (IR), present in most subjects who have obesity, metabolic syndrome (MS) or type 2 diabetes mellitus (DM2) is a metabolic abnormality that produces endothelial dysfunction determined by minor synthesis and release of NO. Treatment with metformin improves erectile function in mice with erectile dysfunction (ED) and IR. Aims: To evaluate in ED patients: 1) the presence of IR; 2) the degree of severity of ED according to the presence of IR; 3) the effect of treatment with metformin on erectile function in patients with ED and IR. Methods: Prospective, randomized, controlled, double-blind placebo study. We included 81 patients with ED and 20 men without ED (control group). Exclusion criteria: pharmacologic, anatomic or endocrine ED (hypogonadism or hyperprolactinemia), DM2, prior prostatic surgery or chronic illnesses. The erectile function was rated according the International Index of Erectile Function 5. IR was measerud by HOMA index. Thirty patients with ED, IR and poor response to sildenafil were randomized to receive metformin or placebo. Results: Patients with ED had higher HOMA index versus control group: 4.9 ± 2.8 versus 3.6 ± 2.6, p=0.03. The prevalence of IR was higher in ED group versus control group: 77.7% versus 45.0%, p=0.008. We found a negative correlation between HOMA and IIEF-5: r:-0.21, p=0.04. Patients with ED and IR (n=62) had lower IIEF-5 score when compared with those without IR (n=19): 13.6 ± 4.3 versus 16.0 ± 3.1, p=0.04. After treatment with metformin patients with ED showed a significant increase in IIEF-5 score and a significant decrease in HOMA index both at 2 and 4 months of treatment. Changes in the IIEF-5 score and HOMA index were not observed in patients with ED receiving placebo. Conclusion: Our findings suggest that endothelial dysfunction caused by IR could be one of the pathophysiologial mechanisms of ED. Treatment with metformin in patients with ED reduces IR and could improve response to treatment with sildenafil. Rev Argent Endocrinol Metab 47: 13-20, 2010 No competing finantial interests exist.